近期，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》發(fā)表一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)可以促進(jìn)小鼠心臟移植耐受性，這一發(fā)現(xiàn)可能為人類移植排斥反應(yīng)的更精確免疫療法鋪平道路。

心臟移植是嚴(yán)重心力衰竭患者最后的嘗試，接受同種異體心臟移植的患者也需要在余生中服用免疫抑制劑。在美國(guó)，根據(jù)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)的公開(kāi)數(shù)據(jù)，每年有超過(guò)3800例心臟移植臨床，這個(gè)數(shù)字在過(guò)去十年中穩(wěn)步上升。大約30%的心臟移植受者將在手術(shù)后的第一年內(nèi)經(jīng)歷排斥反應(yīng)。研究人員對(duì)移植耐受力的研究主要是基于免疫系統(tǒng)對(duì)外來(lái)移植物具有耐受性，但仍能對(duì)傳染源或其他類型的病原體做出反應(yīng)。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)小鼠心臟移植排斥和耐受組織進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序。他們發(fā)現(xiàn)，HIF-2a蛋白存在于耐受移植的小鼠的巨噬細(xì)胞（一種白細(xì)胞）中，但不存在于經(jīng)歷排斥反應(yīng)的小鼠中。

HIF-2a或缺氧誘導(dǎo)因子2 α在器官移植過(guò)程中發(fā)生的細(xì)胞缺氧反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。研究人員對(duì)實(shí)驗(yàn)性免疫耐受的細(xì)胞、分子和轉(zhuǎn)錄特征進(jìn)行了深入研究，結(jié)果令人驚訝，因?yàn)檠芯咳藛T發(fā)現(xiàn)最大的特征之一是在移植領(lǐng)域通常沒(méi)有深入研究的細(xì)胞群中：巨噬細(xì)胞。

通過(guò)進(jìn)一步的流式細(xì)胞術(shù)分析和抑制移植組織中的HIF-2a，研究人員發(fā)現(xiàn)HIF-2a對(duì)移植耐受性至關(guān)重要。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了HIF-2a的未被重視的作用，以前認(rèn)為它只會(huì)增加炎癥。

最后，研究人員能夠選擇性地靶向這種轉(zhuǎn)錄因子HIF-2a，并重新編程先天免疫細(xì)胞，以增強(qiáng)對(duì)實(shí)驗(yàn)性移植的耐受性；在移植小鼠中給予旨在提高HIF-2a的藥物，并發(fā)現(xiàn)這導(dǎo)致了移植耐受性的增加。

知識(shí)拓展：關(guān)于HIF-2α

HIF-2α是HIFs家族蛋白之一，人類HIFs家族蛋白有3個(gè)：HIF-1、HIF-2和HIF-3。其中，HIF-2α與HIF-1α結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，共有約48%的相同氨基酸組成，是細(xì)胞適應(yīng)缺氧的主要調(diào)控因子。低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor, HIFs)是進(jìn)化上高度保守的異二聚體轉(zhuǎn)錄因子的基本螺旋-環(huán)-螺旋家族Per-Arnt-Sim (basic helix-loop-helix/Per-Arnt-Sim, bHLH-PAS)的成員，可調(diào)節(jié)數(shù)千個(gè)基因的反應(yīng)。這些異二聚體由缺氧誘導(dǎo)與氧敏感的α亞基(HIF-α)和組成型表達(dá)的β亞基(HIF-β)組成，后者也稱為芳基烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)體(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator, ARNT)。在常氧條件下，HIF-α受到HIF脯氨酸羥化酶(prolyl‐hydroxylases, PHDs)的嚴(yán)格調(diào)控，該酶可在特定的脯氨酸殘基上迅速羥基化HIF亞基，隨后被Vhl抑癌基因(von hippel-lindau, VHL)E3連接酶識(shí)別并最終通過(guò)蛋白酶體途徑降解。此外，抑制HIF-α的因子(factor inhibiting HIF,FIH)也可羥基化HIF-α亞基，導(dǎo)致其轉(zhuǎn)錄活性降低。在缺氧條件下，因PHD和FIH活性降低，HIF-α穩(wěn)定易位至細(xì)胞核中，HIF-α/β復(fù)合物與含有缺氧反應(yīng)元件(hypoxia response elements, HREs)的靶基因啟動(dòng)子結(jié)合，并反式激活多種信號(hào)通路基因的表達(dá)，包括腫瘤轉(zhuǎn)移、細(xì)胞存活、血管生成、代謝、炎癥和免疫功能等等。

HIFs信號(hào)調(diào)節(jié)示意圖

這項(xiàng)研究的創(chuàng)新之處在于揭示了HIF-2α在調(diào)節(jié)移植耐受性中的新作用，特別是通過(guò)調(diào)控CSF1R的表達(dá)來(lái)促進(jìn)耐受性巨噬細(xì)胞的形成。這一發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了我們對(duì)移植免疫耐受機(jī)制的理解，而且為開(kāi)發(fā)新的治療策略提供了可能。通過(guò)激活巨噬細(xì)胞中的HIF-2α，未來(lái)可能實(shí)現(xiàn)減少免疫抑制藥物的使用，從而降低移植后的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，提高移植患者的長(zhǎng)期生存率。

總之，這項(xiàng)研究為心臟移植領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望，為未來(lái)的臨床治療提供了新的方向和策略。