自1997—1998年美國(guó)FDA批準(zhǔn)6個(gè)治療性單克隆抗體(單抗)上市以來(lái)，單抗在藥物研發(fā)領(lǐng)域已占據(jù)了重要地位。雖然越來(lái)越多的單抗治療藥物獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用，但抗體療法的局限性也不容忽視。例如，使用阻斷信號(hào)傳導(dǎo)途徑和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的單抗的患者大多會(huì)復(fù)發(fā)，通過(guò)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性的治療效果因抗體而異。為克服單抗療法的缺點(diǎn)，提高治療效果，雙特異性抗體(bi-specific antibody，BsAb)橫空出世，并在包括癌癥、炎癥、神經(jīng)退行性疾病、病毒感染及自身免疫病等等諸多另類成為研究熱點(diǎn)。

雙特異性抗體（BsAb）可以同時(shí)特異性結(jié)合2種不同抗原，已成為抗體工程領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。據(jù)Patsnap新藥情報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，目前全球有800多款雙抗在研藥物，中國(guó)也有400多款在研藥物。從全球來(lái)看，進(jìn)入臨床階段的雙特異性抗體（BsAb）藥物280多款，其中3款處于上市狀態(tài)，12款處于III期臨床。從國(guó)內(nèi)的研發(fā)進(jìn)展來(lái)看，進(jìn)入臨床階段的雙特異性抗體藥物接近150款，其中3款申請(qǐng)上市，10款處于III期臨床。歷年來(lái)，全球已上市的4個(gè)雙特異性抗體（BsAb）上市藥物包括靶向EGFR & c-MET的埃萬(wàn)妥單抗（2021，Rybrevant）；靶向FIX & FX的艾美賽珠單抗（2017，Hemlibra）；靶向CD3 & CD19的倍林妥莫單抗（2014，Blincyto，安進(jìn)）；靶向CD3 & EpCAM的卡妥索單抗（2009，Removab，2017退市）。

雙特異性抗體（BsAb）是指通過(guò)化學(xué)偶聯(lián)、細(xì)胞工程(雙雜交瘤細(xì)胞)和基因工程方法制備的，能同時(shí)結(jié)合2個(gè)相關(guān)抗原并產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的一種抗體。由于化學(xué)偶聯(lián)和雙雜交瘤制備的雙特異性抗體（BsAb）有一定的技術(shù)壁壘且性價(jià)比相對(duì)較低，近年來(lái)已逐漸被基因工程雙特異性抗體（BsAb）所取代。

這些雙特異性抗體（BsAb）研究主要集中在癌癥治療方面，雖療效顯著但還未達(dá)到臨床最佳狀態(tài)。由于雙抗有2條重鏈和2條輕鏈，因而極易出現(xiàn)錯(cuò)配。隨著雙特異性抗體（BsAb）的研究發(fā)展，在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上出現(xiàn)了許多不同的策略，如串聯(lián)單鏈抗體(single chain fragment variable，scFv)、雙可變結(jié)構(gòu)域抗體或"knobs-into-holes"設(shè)計(jì)，還出現(xiàn)了一些多特異性抗體。納米抗體作為目前已知最小的全功能抗體，具有優(yōu)異的理化特性，為構(gòu)建雙-多特異性抗體提供了全新途徑。

浙江大學(xué)藥學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)抗體工程改造，將兩種靶向EGFR的納米抗體串聯(lián)，并與細(xì)胞毒素定點(diǎn)偶聯(lián)，制備了一款多價(jià)、雙識(shí)別表位的抗體偶聯(lián)藥物，實(shí)現(xiàn)了該生物藥物的抗腫瘤活性增強(qiáng)以及解決了基因突變惡性腫瘤對(duì)傳統(tǒng)單抗（如西妥昔單抗）的耐藥問(wèn)題，為惡性腫瘤的靶向治療提供了生物技術(shù)藥物方向的解決方案。

抗EGFR 納米抗體-藥物偶聯(lián)物的設(shè)計(jì)

這種形式的抗體相比傳統(tǒng)抗EGFR抗體可以更有效激活補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（complement dependent cytotoxicity，CDC）的同時(shí)，還嘗試對(duì)抗體的Fc段進(jìn)行改造以進(jìn)一步增強(qiáng)其CDC效應(yīng)，從而形成一種CDC強(qiáng)化型ADC藥物。

新型抗體偶聯(lián)藥物的體內(nèi)抗腫瘤活性

這種新型的ADC形式，顯著增強(qiáng)了抗體偶聯(lián)藥物作為“生物導(dǎo)彈”的靶向抗腫瘤活性，同時(shí)助力解決EGFR靶向治療中常見(jiàn)的基因突變（胞外區(qū)）耐藥，有望在成藥后為惡性腫瘤患者提供更多用藥選擇。